Причины болезни Ниманна-Пика тип С

Болезнь Ниманна-Пика тип C (НП-С) является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, которое связано с мутациями в двух генах: NPC1 в хромосоме 18 и NPC2 в хромосоме 14. У 90% больных с НП-С имеются мутации в гене NPC1.¹

В гене NPC1 было идентифицировано множество различных мутаций. Большинство пациентов с мутациями NPC1 являются сложными гетерозиготами и несут точечные мутации уникальные для семьи или отдельных популяций пациентов (например, генотип G992W в основном обнаружен у пациентов из Аркадии в Новой Шотландии, а генотип I1061T присутствует у 15-20% страдающих от заболевания жителей Западной Европы и США). ² Мутации гена NPC2 более вариабельны чем мутации гена NPC1, и пациенты могут быть и гомозиготны и сложно гетерозиготны по этим мутациям.² Корреляции между генотипом и фенотипом были установлены для обеих мутаций генов NPC1 и NPC2.²

 

Продукты генов NPC1 и NPC2 имеют важное значение для нормального транспорта холестерина. Продукт гена NPC1 (белок NPC1) играет важную роль в транспорте липидов между эндосомами на поздней стадии, эндоплазматическим ретикулумом (ER) и цитоплазматической мембраной.^{2, 3} Однако гораздо меньше известно о роли продукта гена NPC2 (белок NPC2), считается, что он связывает и транспортирует холестерин в эндосомы на поздних стадиях и лизосомы.^{2, 3} Возможно также, что белки NPC1 и NPC2 действуют совместно для регуляции внутриклеточного транспорта липидов и гомеостаза стеролов.² Мутации генов NPC1 и NPC2 приводят к нарушению работы генных продуктов этих генов, нарушению липидного транспорта и ведут к накоплению липидов в лизосомах (рис. 1). В патогенезе заболевания НП-С1, накопление сфингозина является инициирующим фактором, который вызывает нарушение гомеостаза кальция, что приводит к вторичному накоплению сфинголипидов и холестерина.

СсылЛитератураки

Литература

1. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
2. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
3. Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301-10.
4. Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium.  Nature medicine 2008; 14: 11: 1247-1255

 напечатать эту страницу